Der pflanzliche Wirkstoff Glycyrrhetinsäure hemmt die Cortisolbiosynthese im cutanen Fettgewebe

Apotheker
Jens Bielenberg
Raphael-Apotheke
25364 Westerhorn

Das Fettgewebe dient nicht nur der Thermoregulation, als Energiereservoir und als mechanischer Puffer, sondern ist auch ein endokrines Organ, das Cortisol produziert, das einen wichtigen Impuls für die Adipozytendifferenzierung liefert. Erhöhte kutane Cortisolkonzentrationen können sich im Erscheinungsbild der Cellulite äußern, da das Fettgewebe der Subcutis die Körperfläche modelliert. Der folgende Artikel zeigt eine neue Behandlungsstrategie zur Behandlung der Cellulite auf, indem die kutane Cortisolbiosynthese durch den pflanzlichen Wirkstoff Glycyrrhetinsäure gehemmt wird.

Die Adipozytendifferenzierung ist ein komplexer Vorgang, der mit der Geburt beginnt und das ganze Leben anhält. Die Adipozytendifferenzierung oder Adipogenese ist ein hochkontrollierter Prozess und wird seit mehr als 25 Jahren intensiv erforscht(6). In Vitro- Präadipozytenkultursysteme, die die meisten kritischen Aspekte der Fettzellbiosynthese in-Vivo- wiederspiegeln können, haben einen Einblick ermöglicht, in alle molekularen Prozesse, die die Adipoztendifferenzierung beeinflussen. Die adipogenetischen Transkriptionsfaktoren Peroxisom -Prolferator-Aktivierungsfaktor γ und CCAAT/Enhancer-Bindungsprotein α spielen eine Schlüsselrolle in der komplexen transkriptionellen Kaskade, die in die Adipogenese involviert ist(6). Die Adipozytenpräkursoren erhalten auch durch hormonelle und nutritive Faktoren Signale für ihre letzliche Differenzierung. Auch die Zell-Zell-Kommunikation ist in die Adipozytendifferenzierung involviert. Das Gleichgewicht zwischen De-novo-Differenzierung, Wachstum und Apoptose der Adipozyten bestimmt das gesamte Körperfett. Einen wesentlichen Impuls für das Größenwachstum der Fettzellen ist das Hormon Cortisol. Insulin, IGF-1(Insulinlike growth factor), Glucocorticoide und Wirkstoffe, die den intacellulären cAMP-Spiegel erhöhen, gelten als Effektoren der Adipozytendifferenzierung. Cytokine, Wachstumsfaktoren, die zur TGF-ß-Familie gehören und die Proteinkinase C sind Hemmstoffe (6). Mit einem neuen Wirkstoff aus der Süßholzwurzel, der Glycyrrhetinsäure gelang es kürzlich einem Forscherteam aus Padua, Italien, die kutane Cortisolbiosynthese und das Adipozytenwachstum zu beeinflussen.

Cellulite-ein kosmetisches Problem
Vier von fünf Frauen kämpfen mit dem Orangenhautproblem. Verantwortlich für die Entstehung der Cellulite ist die besondere Struktur des weiblichen Bindegewebes, das -anders als bei Männern -in lockeren Strängen angeordnet ist. Die Lederhaut geht ohne scharfe Grenze in die Subkutis, ein lockeres lamellär gebautes Bindegewebe, über, in das mehr oder weniger reichlich Fettgewebe (Panniculus adiposus) in Form von Läppchen eingelagert ist. Das subkutane Fettgewebe dient vor allem dem Kälteschutz und stellt außerdem einen Energiespeicher dar.
Die Cellulite zeigt eine typisch weibliche Verteilung.
Beim Abtasten der Haut sind fünf Merkmale erkennbar:
1. Zunahme des Hautvolumens
2. Knoten der Haut
3. Verminderung der Mobilität der Haut im tiefen Bereich
4. erhöhte Sensibilität
5. Orangenhautphänomen beim Zusammendrücken
Bei der Cellulite muß kein Übergewicht bestehen. Im Bereich der Cellulite kommen oft Teleangiektasien vor.
Als subjektive Symptome können Spannungsgefühl, Schmerzen assoziiert mit einem Lipödem auftreten (Symmetrisches Anschwellen der Ober-und Unterschenkel unter Aussparen der Füße-Reithosensyndrom- durch Fettgewebszunahme).
Abb. 1 Süßholzwurzel
Durch Auflockerung des Bindegewebes, durch Östrogene, Gewichtszunahme und Wassereinlagerung oder einfach durch Veranlagung wird das Unterhautfettgewebe nach oben gepresst und an der Oberhaut als Cellulite sichtbar. Weibliche Fettzellen können sich bis auf das Zehnfache aufblähen. Vergrößerte Fettzellen können die Durchblutung und den Lymphfluss behindern. Ergebnis: Es bildet sich Orangenhaut. Bei der Cellulite handelt es sich um Dellenbildung der Haut, die fast nur bei Frauen vorkommt, die eine andere Bindegewebsstruktur haben als Männer. Um den weiblichen Körper auf eine Schwangerschaft vorzubereiten, muß das Bindegewebe elastischer, die Haut dünner und die einzelnen Fettzellen (Adipozyten) größer sein. Cellulite ist ein komplexes Problem, in das das Lymphsystem, die extrazelluläre Matrix und eine exzessive Fettakkumalation involviert ist. Es ist ein nicht pathologischer Prozess, der eine subkutane Einlagerung von Fett vermittelt, um eine größere Energie-Bioverfügbarkeit in Schwangerschaft und Laktation (4) zu ermöglichen. Einen wesentlichen Impuls für das Größenwachstum subkutaner Fettzellen liefert das Hormon Cortisol. Zahlreiche Studien haben die bedeutende Rolle von Glucocoorticoiden für die Adipozytendifferenzierung belegt(13,14,15). Mit einem neuen Wirkstoff aus der Süßholzwurzel, der Glycyrrhetinsäure gelang es kürzlich, die kutane Cortisolbiosynthese und das Adipozytenwachstum zu beeinflussen.

Seitdem bekannt ist, dass das cutane Fettgewebe nicht nur Wärme-und Energiespeicher ist, sondern auch endokrines Organ, das durch die Cortisolbiosynthese seinerseits die Beschaffenheit der Fettzellen hinsichtlich Größe und Anzahl beeinflusst, lag es nahe, durch die Interaktion mit dem Cortisolstoffwechsel im cutanen Fettgewebe die Adipozytenreifung- und Bildung zu hemmen. Eine Versuchsreihe, die am Institut für Endokrinologie in Padua, Italien, durchgeführt wurde, zeigte, daß Glycyrrhetinsäure, ein Wirkstoff aus der Süßholzwurzel, die Cortisolbiosynthese im Fettgewebe hemmen und dadurch die Neubildung und Größenbildung von Fettzellen beeinflussen kann.

Das Fettgewebe als endokrines Organ

Die Subcutis (Hypoderm, Tela subcutanea) stellt neben Epidermis und Dermis das dritte Kompartiment des Hautorgans dar. Die zwischen Kutis und Körperfazie gelegene Subkutis besteht weitgehend aus einer bis mehrere Zentimeter dicken Schicht von Fettgewebe und modelliert damit die Körperoberfläche. Die Dicke der Subcutis ist unterschiedlich und von verschiedenen Faktoren abhängig. Ihr Gesamtgewicht beträgt normalerweise zwischen 20-25 kg!!! Sie enthält die Hälfte bis 2/3 der Gesamtfettmasse des Organismus. Fettgewebe kommt im Körper um fast alle Organe herum vor. Es ist aber vor allem in der Subcutis vorhanden, wo es ein Fettpolster bildet. Die Verteilung der Fettpolster ist beim Mann und der Frau verschieden.
• Beim Mann dominiert es in der oberen Körperhälfte, vor allem am Bauch
• Bei der Frau ist es vor allem im unteren Bereich des Körpers unterhalb des Nabels an Becken, Gesäß und Oberschenkeln lokalisiert

11-ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase (11ß-HSD)

11-ß-HSD gehören zur Gruppe der Short-Chain-Dehydrogenasen. Das Enzym besitzt zwei Isoformen. Typ I ist bidirektional, d.h. es besitzt Dehydrogenase-(Cortisol ins Cortison) und Reduktase-Aktivität (Cortison ins Cortisol) .Überwiegend fungiert das Enzym jedoch als Reduktase, um aktive Glukokortikoide zu generieren, z.B. aktives Cortisol aus Cortison(5). Bisher ist nicht klar, welche Faktoren die Reaktionsrichtung des Enzyms bestimmen. Das Enzym wird in hohen Konzentrationen im Fettgewebe exprimiert, kommt aber auch in Gonaden, Knochen, Auge und Gehirn, besonders im Hippocampus vor..
Die Expression der 11ßHSD1 wird reguliert durch Wachstumsfaktoren, Cytokinen und pharmakologischen Wirkstoffen. Cytokine, inklusiv des Interleukin 1ß und TNFα sind potente Induktoren der Enzym-Aktivität und Expression
Bekanntlich kann Glucokorticoid-Exzess (Cushing-Syndrome) viszerale Fettleibigkeit, Dyslipidämien, Insulin-Resistenz und Bluthochdruck verursachen. Das Cushing -Syndrom ist allerdings selten und bei übergewichtigen Patienten ist meist der zirculierende Glucokortikoid-Spiegel nur leicht erhöht(7). Auf zellulärer Ebene können Glucocorticoide im menschlichen Fettgewebe können aus inaktiven Cortison durch Oxo-reduktase -Aktivität der 11-ßHSD Typ 1 generiert werden(8). Transgene Mäuse mit einer Überproduktion der 11ßHSD 1 entwickeln eine viscerale Fettleibigkeit, Insulin-Resistenz, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck (9). In Präadipozyten sind Glucokortikoide essentiell für die Adipogenese und hemmen die Zellproliferation(10). Ausgereifte Adipozyten expremieren späte Differenzierungs-Gene, die in den Lipidmetabolismus und den Lipidtransport involviert sind, wie die Glycyerol-3 phosphat-Dehydrogenase und das Fettsäure-Bindungsprotein. Viele dieser Gene werden durch Glucocorticoide gesteuert(11). Die nicht selektive Hemmung der 11ßHSD1 kann in vitro die Adipozytendifferenzierung hemmen (12).

Glycyrrhetinsäure und Fettgewebe
Auf einem Treffen der Gesellschaft für Endokrinologie vom 20.-23. Juni, 2001, in Denver, Colorado, präsentierte eine Arbeitsgruppe um den Endokrinologen Prof. Armanini, Universität Padua, eine Studie, die belegt, daß bereits kleine Mengen Lakritz bzw. deren Hauptinhaltsstoffe, die Glycyrrhetinsäure die Körperfettmasse von Übergewichtigen signifikant reduzieren kann. Prof. Armanini sieht eine Möglichkeit, in Zukunft kleine Lakritzmengen in Verbindung mit einer salzarmen Diät oder Diuretika in die Therapie von Übergewichtigen einzuführen. Fettgewebe ist ein endokrines Organ, das Cortisol synthetisiert. Da die Nebenwirkungen bei oraler Gabe von Glycyrrhetinsäure aufgrund der Interaktion mit 11ß-HSD2 in der Niere und dem daraus resultierenden Pseudohyperaldosteronismus eine ständige Überwachung des Patienten notwendig macht, wurde die Idee geboren, durch kutane Anwendung über eine Creme, hohe Wirkstoffkonzentrationen direkt in das cutane Fettgewebe einzubringen(1). Anhand von Penetrationsstudien war der Nachweis bereits gelungen, dass Glycyrrhizinsäure nach topischer Applikation in die Haut penetriert und in lebenden Hautschichten nachweisbar ist. Eine perkutane Absorption des unveränderten Wirkstoffs in die Rezeptorphase konnte nicht nachgewiesen werden, was aus der Sicht potentieller Nebenwirkungen von Bedeutung ist(3).

Ultraschall-Analyse des Oberschenkel-Fettgewebes: deutlich sichtbar sind wei verschiedene Schichten, die durch eine Membran abgegrenzt sind: die oberflächliche (SL) und tiefe Fettschicht (DL) (Quelle:1.)

Die Studie

Die Arbeitsgruppe aus Padua untersuchte 20 gesunde Frauen im Alter zwischen 20 -33 Jahren mit normalem Body-Mass-Index(BMI), denen eine Creme auf die Oberschenkel appliziert wurde. 10 Probanden erhielten eine Cremegrundlage mit 2,5 % Glycyrrhetinsäure*, 10 Probandinnen erhielten lediglich die Cremegrundlage appliziert. Nach einem Monat wurde die Dicke des subcutanen Fettgewebes der behandelten Oberschenkel mithilfe von Ultraschall gemessen. Das Ergebnis war, dass es zu einer deutlichen Reduktion des cutanen Fettgewebes bei der Wirkstoffgruppe gegenüber der Placebogruppe kam. ( Minus Adip®-. Fa Newfields).
Weitere untersuchte Parameter waren BMI, Blutdruck, Plasma-Renin-Aktivität, Aldo-steron, Serum-Kalium. Die Ultraschall -Analyse erfolgte mit Esaote AU 3, 7,5 oder 10 MHz(2).

Die Abnahme der Dicke der oberflächlichen kutanen Fettschicht der Oberschenkel in mm
mit Minus Adip Creme in Vergleich zu Placebo:

(Quelle:1.)

Abnahme des Umfanges des Oberschenkels in cm mit Minus Adip Creme im Vergleich zu Placebo:
(Quelle:1.)
Der Wirkstoff:

Hauptinhaltsstoffe der Süßholzwurzel sind Triterpensaponine mit ß-Amyrin-Typ, Glabrin und Glycyrrhizin sowie die Liquorinsäure Isoflavonoide und Flavonoide, von denen Liquiritin das bedeutendste ist. Von pharmakologischem Interesse ist das Glycyrrhizin, das Calcium- und Kaliumsalz der Glycyrrhizinsäure, das mit einer 50fach stärkeren Süßkraft als Rohrzucker zugleich das süß schmeckende Prinzip und damit wertbestimmender Bestandteil von Lakritze ist. Der Glycyrrhizingehalt in Succus Liquiritiae schwankt nach Herstellungsverfahren zwischen 10 und 25 Prozent. Das Glycyrrhizin (GL) und dessen Aglykon, die Glycyrrhetinsäure, sind verantwortlich für zahlreiche interessante pharmakologische Wirkungen. Bei der topischen Anwendung von Süßholzwurzel-Extrakten spielt die Glycyrrhizinsäure, sowie ihr Aglykon eine wichtige Rolle. Die entzündungshemmenden Wirkungen der Glycyrrhizinsäure beruhen auf einer Inhibierung verschiedener Mediatorsysteme der entzündlichen Reaktion. Bei Ratten konnte eine Hemmung der Freisetzung von Histamin aus den Mastzellen beobachtet werden. Ferner konnte an Rattenzellen eine Hemmung der Leukotrien B4 und Prostaglandin E2 beobachtet werden. Glycyrrhetinsäure interagiert mit Short-Chain-Dehydrogenase und Reduktasen, die in den Prostaglandinabbau invoviert sind, 15 -Hhydroxy- Prostaglandin -Dehydrogenase und die 13 Prostaglandin Reduktase(16).
In jüngster Zeit finden Glycyrrhetin-säurehaltige Salbenzubereitungen Anwendung zur Therapie der Neurodermitis. In der Kosmetik werden Süßholzwurzel-Präparate zur Vermeidung von Hautentzündungen und zur Vorbeugung von Hautirritationen verwendet. In Asien sind glycyrrhetinsäurehaltige Cremes sehr populär als gut verträgliche kutane Bleichmittel.

Fazit:

Prof. Armanini konnte in seiner Studie den Nachweis liefern, daß durch die Gabe bereits kleiner Mengen des Süßholz-bzw. Lakritz-Inhaltsstoffes Glycyrrhetinsäure* als Creme kutane Fettdepots abgebaut werden, indem die Cortisolbiosynthese lokal gedrosselt wird und die Adipozytenbildung -und Größenreifung gehemmt wird. Dadurch kann sich das Gleichgewicht zwischen der De-Novo-Biosynthese von cutanen Fettzellen und dem natürlichen Abbau der Fettzellen neue einstellen mit dem Resultat die cutane Fettschicht zu reduzieren und Cellulite erfolgreich zu behandeln.
(*In Deutschland als Minus Adip® im Handel).
Literatur:

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Glycyrrhetenic acid, the active principle of licorice, can reduce the thickness of cutaneous thigh fat through topical application.
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