2 Molekulare Mechanismen des intestinalen Wasser- und Elektrolyttransportes und der Barrierefunktion (S. 11-12)

Das Gleíchgewicht von Resorption und Sekretion unterliegt einer sorgfaltigen Regulation. Taglich wird das intestinale Epithel mit durchschnittlich 9 l Flussigkeit konfrontiert, von denen ca. 2 l mit der Nahrung aufgenommen und der Rest von der Darmschleimhaut und den assoziierten Organen sezerniert werden. Im Stuhl wird noch ca. 100 ml Flussigkeit ausgeschieden. Neben dieser enormen Resorptionskapazitat hat das intestinale Epithel auch die Fahigkeit zur Sekretion zur Aufrechterhaltung eines wassrigen Milieus im Darm, wichtig fur die Durchmischung des Darminhaltes, das Vordringen der Verdauungsenzyme zu ihren Substraten und eine normale Darmpassage. Deshalb konnen Patienten, deren Flussigkeitssekretion im Darm gestort ist, intestinale Obstruktionszustande bis hin zum manifesten Ileus entwickeln, wie z. B. im Falle der zystischen Fibrose.

Leitsymptom der meisten Infektionserkrankungen des Gastrointestinaltraktes sind Storungen der Sekretions- und Absorptionsprozesse in den befallenen Organabschnitten. Bakterielle Toxine wie das hitzestabile Enterotoxin von Escherichia coli (STa) oder Choleratoxin modulieren direkt intrazellulare Signaltransduktionswege und verandern dadurch den Funktionszustand von Ionentransportproteinen.

Andere Erreger induzieren Entzundungsreaktionen, in deren Verlauf durch die Wirkung von Zytokinen oder bakteriellen Stoffwechselprodukten eine Beeinflussung der Ionentransporter und eine Veran derung der Durchlassigkeit der Schlussleisten auftritt. Ein Untergang von Enterozyten, bedingt durch Erregerbefall oder durch die darauffolgende Immunreaktion, fuhrt naturlich zum Verlust der Resorptions- bzw. Sekretionsfunktionen. Bakterielle Toxine losen uber eine Interaktion mit enteroendokrinen Zellen zusatzlich die Reflexe innerhalb des enteralen Nervensystems aus. Eine Storung des intestinalen Ionentransportes durch infektiose Erreger ist in vielen Fallen die primare Ursache fur die Symptome der Patienten. Eine symptomatische Behandlung dieser Elektrolytstorungen ist oft einzige Therapieoption infektioser Diarrhoen.

Da die meisten Infektionen vom Wirtsorganismus ohne antimikrobielle Therapie uberwunden werden, ist sie in der uberwiegenden Zahl der Falle auch ausreichend, aber, v. a. wenn sie stationar erfolgen muss, unbequem, langwierig und teuer. Eine gezielte pharmakologische Beeinflussung der Ionentransportproteine oder der intrazellularen Signaltransduktionswege der im Rahmen der Diarrho aktivierten Anionensekretion und gehemmten NaCl-Resorption ware deshalb in vielen Fallen wunschenswert, steht aber noch nicht zur Verfugung. Bis zu Beginn der 90er-Jahre waren samtliche intestinale Ionentransportprozesse lediglich auf Grund von funktionellen Untersuchungen in isolierten Zellen, Membranen und Organabschnitten charakterisiert. Im letzten Jahrzehnt wurden eine Vielzahl von Transportproteinen und ihre regulatorischen Proteine molekular identifiziert.

Diese molekulare Analyse hat gezeigt, dass die meisten Transportprozesse durch molekular verschiedene Ionentransportproteine ausgeubt werden konnen und dass wiederum an jedem transepithelialen Transportvorgang viel mehr Proteine in der apikalen und basolateralen Membran und im Zytoplasma beteiligt sind, als wir uns je vorgestellt haben. Dieses Kapitel befasst sich schwerpunktmasig mit der molekularen Identitat der Transport- und Schlussleistenproteine, die den Elektrolyt- und Wassertransport auf enterozytarer Ebene bewerkstelligen.

2.1 Funktionelle Morphologie des intestinalen Epithels

2.1.1 Die Krypten-Villus-Achse

In der Nahe der Kryptenbasis befinden sich pluripotente Stammzellen, um die eine Proliferationszone entsteht. Die meisten Zellen wandern entlang der Krypten-Villus-Achse aufwarts, was ca. 4.7 Tage in Anspruch nimmt (Podolsky 1993). Im Rahmen dieser Migration proliferieren die Zellen nicht mehr, sondern beginnen sich zu differenzieren und zu reifen. Die meisten Zellen, die entlang der Krypten- Villus-Achse aufwarts migrieren, differenzieren zu resorptiven Enterozyten, einige zu Becherzellen (Lamont et al. 1992) und enteroendokrinen Zellen, die mit ihren Produkten die epitheliale Funktion regulieren und als Sensor fur das luminale Milieu fungieren (Cooke 1994).