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E-Book

Molekulare Onkologie

Entstehung, Progression, klinische Aspekte

AutorChristoph Wagener, Oliver Müller
VerlagGeorg Thieme Verlag KG
Erscheinungsjahr2009
Seitenanzahl424 Seiten
ISBN9783131594730
FormatPDF
KopierschutzDRM
GerätePC/MAC/eReader/Tablet
Preis51,99 EUR
Molekulare Onkologie verstehen und komplexe Mechanismen begreifen Einmalige Didaktik - vielschichtige Zusammenhänge in mehr als 350 instruktiven Grafiken anschaulich dargestellt - klar strukturierte Inhalte: wichtige Kernaussagen hervorgehoben, prägnante Zusammenfassungen zur schnellen Orientierung, Kennzeichnung klinischer und tierexperimenteller Aspekte Für Forschung, Klinik und Studium - Brückenschlag zwischen Forschung und neuen Diagnose- und Therapieverfahren - neueste Ergebnisse aus Klinik und Grundlagenforschung - alle relevanten Aspekte der Molekularen Onkologie: Eigenschaften von Tumoren, Methoden der molekularen Onkologie, Signalwege der Tumorentstehung, Tumorprogression und vieles andere mehr Neu in der 3. Auflage: - komplett überarbeitet, aktualisiert und erweitert - vierfarbiges Layout - stärkere Berücksichtigung klinischer Aspekte - anschauliche Videos zu komplexen Abläufen unter www.onkoview.com

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Blick ins Buch
Inhaltsverzeichnis
Christoph Wagener/Oliver Müller: Molekulare Onkologie1
Vorwort6
Inhaltsverzeichnis7
Filmverzeichnis13
Abkürzungsverzeichnis14
1 Einführung22
1.1 Krebs – eine Volkskrankheit22
1.2 Krebs – Begriffsbestimmung22
1.3 Geschichte der molekularen Onkologie25
1.4 Beiträge der molekularen Onkologie zur Diagnose und Therapie von Krebs25
Literatur28
2 Definition und Eigenschaften von Tumoren29
2.1 Begriffsbestimmung und Klassifikation29
2.2 Unterschiede zwischen Normal- und Tumorgewebe30
2.3 In-vitro-Eigenschaften transformierter Zellen30
2.4 Regulation der Zellzahl durch Zellteilung, Differenzierung und Apoptose31
2.5 Bösartige Tumoren31
2.6 Klonale Entstehung von Tumoren32
2.7 Ursprungszelle von Tumoren32
2.8 Tumorstammzelle34
2.9 Mehrstufige Entwicklung eines Tumors36
2.10 Klonale Evolutionvon Tumoren37
Literatur39
3 Methoden der molekularen Onkologie40
3.1 Onkogenomik40
3.1.1 Onkogene Retroviren41
3.1.2 Gentransfer46
3.1.3 Chromosomenanomalien48
3.1.4 Genpolymorphismen und Haplotypen52
3.1.5 Molekulargenetischer Nachweis von Gengewinn und Genverlust55
3.1.6 Tumorgene familiärer Krebssyndrome58
3.1.7 Sequenzierung des Tumorzellgenoms60
3.1.8 Funktionelle Genomik62
3.2 Jenseits des Tumorgenoms69
3.2.1 Nachweis der DNA-Methylierung70
3.2.2 PCR (qualitativ und quantitativ)72
3.2.3 Mikroarrays72
3.2.4 Proteomics73
3.3 Interpretation komplexer Datensätze76
3.3.1 Klassifikation von Tumoren76
3.3.2 Signaturen und Pathways79
3.3.3 caCORE - übergreifende Infrastruktur für Onkoinformatik80
Literatur80
4 Ursachen der Tumorentstehung82
4.1 Genetische Theorie der Tumorentstehung82
4.1.1 Normale Mutationsraten der DNA83
4.1.2 Mutationsformen83
4.2 Spontane Veränderungen der DNA84
4.2.1 Punktmutationen84
4.2.2 Deletionen85
4.2.3 Mutagenese durch reaktive Sauerstoffspezies87
4.3 Mutagene und Karzinogene88
4.3.1 Chemische Karzinogene90
4.3.2 Physikalische Karzinogene92
4.3.3 Biologische Karzinogene94
4.4 Genetische Disposition95
Literatur97
5 Mechanismen der Tumorentstehung98
5.1 Tumorgene - Begriffsbestimmung98
5.1.1 Definition eines Tumorgens98
5.1.2 Erkennung eines Tumorgens99
5.2 Onkogene99
5.2.1 Mechanismen der Dysregulation von Proto-Onkogenen101
5.2.2 Hybridgene und Fusionsproteine105
5.2.3 Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Amplifikation108
5.2.4 Aktivierung von Proto-Onkogenen durch Punktmutationen110
5.2.5 ERBB: somatische Aktivierung eines Onkogens durch Punktmutationen, Deletionen und Insertionen113
5.2.6 Tumor-Dispositionsgene mit aktivierenden Mutationen114
5.3 TP53-Gen115
5.4 Tumorsuppressorgene121
5.4.1 Retinoblastom-Gen (RB1) - das erste klassische Tumorsuppressorgen121
5.4.2 Gen der familiären adenomatösen Polyposis coli(APC)122
5.4.3 Brustkrebs-Dispositionsgene mit hoher und mittlerer Penetranz124
5.4.4 Weitere hereditäre Tumorsuppressorgene126
5.5 Nachweis von Suszeptibilitätsloci durch Assoziationsstudien127
5.6 Stufenmodell der Karzinogenese127
5.6.1 Anzahl der Tumorgene127
5.6.2 Erforderliche Anzahl mutierter Tumorgene für die Entstehung des malignen Phänotyps128
5.6.3 Zeitraum der Akkumulation von Mutationen in einem Tumor130
5.6.4 Sortierung von Tumorgenen131
5.7 DNA-Reparatursysteme und genomische Stabilität131
5.7.1 Basen-Exzisionssystem132
5.7.2 Mismatch-Reparatursystem (MRS)133
5.7.3 Nukleotid-Exzisions-Reparatursystem (NER-System)138
5.7.4 Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen durch homologe Rekombination140
5.7.5 Reparatur von DNA-Brüchen durch End-End-Verbindung147
5.8 Telomere und Telomerase148
5.8.1 Verkürzung der Telomere bei der Replikation148
5.8.2 Telomerase149
Literatur151
6 Transkription155
6.1 Regulation der Transkription156
6.2 Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren156
6.2.1 Homöodomän-Proteine157
6.2.2 Zinkfinger-Motive158
6.2.3 Leucin-Zipper, Helix-Loop-Helix und basische DNA-Bindungsdomänen159
6.2.4 Weitere Strukturmotive von Transkriptionsfaktoren160
6.2.5 Transkriptions regulierende Domänen von Transkriptionsfaktoren160
6.3 Chromatin160
6.3.1 Struktur des Chromatins160
6.3.2 Histone161
6.4 DNA-Methylierung164
6.5 Struktur- und Funktionsveränderungen von Transkriptionsfaktoren in Tumoren165
6.5.1 Retinsäurerezeptor-Fusionsproteine bei akuterpromyelozytärer Leukämie (APL, FAB M3)167
6.5.2 Rearrangements der RUNX1-und CBFB-Gene bei akutenmyeloischen und lymphatischen Leukämien167
6.5.3 Rearrangements und Fehlregulation des MYC-Gens169
6.5.4 Mutationen des PAX5-Gens172
6.5.5 Rearrangements der TAL1-und LMO-2-Gene bei akuten T-Zell-Leukämien173
6.5.6 Rearrangement des TLX1(HOX11)-Gens bei T-Zell-ALL174
6.5.7 TCF3 (E2A)-Fusionsgene174
6.5.8 Rearrangements des MLL-Gens und Histonmodifikationen bei myeloischen, lymphatischen und gemischtlinigen Leukämien175
6.5.9 Translokationen von Genen, die Transkriptionsfaktoren der ETS-Familie kodieren177
6.5.10 p53178
6.5.11 Mutationen von Regulatoren der Transkription in Mamma- und kolorektalen Karzinomen179
6.5.12 Rearrangement des HMGA2-Gens180
6.6 Epigenetische Veränderungen bei der Entstehung und Progression maligner Tumoren180
6.6.1 Reversion des malignen Phänotyps182
6.6.2 Histon-Bindungsproteine und DNA-Methylierung182
6.7 microRNAs186
6.7.1 Synthese und Funktion186
6.7.2 Bedeutung von miRNAs für Tumorentstehung und -progression188
6.8 Regulatorische Netzwerke der Transkription191
6.9 Medizinische Anwendungen193
6.9.1 Diagnostik193
6.9.2 Therapie195
Literatur195
7 Die Tumorzelle198
7.1 Lebenswege einer Zelle198
7.2 Zellzyklus198
7.2.1 Cycline, cyclinabhängige Kinasen und deren Inhibitoren199
7.2.2 Checkpoints des Zellzyklus und DNA-Integrität201
7.2.3 Zellzyklusphase entscheidet über Reparatursystem202
7.2.4 Tumorproteine des Zellzyklus202
7.3 Zelltod203
7.3.1 Unterschiede zwischen Apoptose und Nekrose203
7.3.2 Apoptose204
7.3.3 Mechanismen verringerter Apoptose in Tumorzellen210
7.3.4 Autophagie210
7.4 Zelluläre Seneszenz212
7.4.1 Replikative Seneszenz212
7.4.2 Nicht replikative Seneszenz213
7.5 Therapeutischer Angriffspunkt „Zelle“214
7.5.1 DNA214
7.5.2 Zellzykluskinasen217
7.5.3 Mikrotubuli218
7.5.4 Resistenz219
Literatur220
8 Signalwege der Tumorentstehung221
8.1 Prinzipien der intrazellulären Signaltransduktion221
8.1.1 Mechanismen der Signalweitergabe223
8.1.2 Wichtige Proteindomänen für die Signalweitergabe224
8.1.3 Mutierte Proteinfunktionen in Signalwegen von Tumoren226
8.2 Wachstumsfaktoren227
8.3 Tyrosinkinasen228
8.3.2 Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen240
8.3.1 Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTKs)228
8.3.2 Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen240
8.4 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren246
8.5 Signalwege in Tumoren247
8.5.1 MAPK-Signalweg248
8.5.2 PI3K/AKT-Signalweg256
8.5.3 WNT-Signalweg264
8.5.4 p53/Rb-Signalnetzwerk273
8.5.5 TGF-?/SMAD-Signalweg288
8.5.6 JAK/STAT-Signalweg290
8.5.7 Hedgehog-Signalweg292
8.5.8 Notch-Signalweg293
8.5.9 NF-?B-Signalweg296
Literatur299
9 Maligne Progression: molekulare Grundlagen und klinische Bedeutung304
9.1 Organisation epithelialer Zellverbände304
9.2 Extrazelluläre Matrix305
9.2.1 Basalmembran306
9.2.2 Interstitielles Bindegewebe307
9.3 Aktinzytoskelett als intrinsischer Motor der Zellbewegung308
9.3.1 Aktin und assoziierte Proteine308
9.3.2 Regulation der Zellmotilität durch Rho-GTPasen311
9.3.3 Regulation von Rac durch Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs)313
9.3.4 Podosomen und Invadopodien313
9.4 Moleküle der Zell- und Substratadhäsion313
9.4.1 Cadherine314
9.4.2 Integrine318
9.4.3 Immunglobulin-Superfamilie324
9.4.4 CD44326
9.4.5 Glykane und Lectine327
9.5 Proteinasen329
9.5.1 uPA-System329
9.5.2 Kallikreine331
9.5.3 Matrix-Metalloproteinasen und ADAMs332
9.6 Chemokine337
9.7 Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIFs)338
9.7.1 Funktion Hypoxie-induzierbarer Faktoren338
9.7.2 Therapeutische Aspekte von HIFs340
9.7.3 Antioxidanzien zur Tumorprävention?341
Literatur342
10 Mechanismen der malignen Progression345
10.1 Stadien der malignen Progression345
10.2 Histopathologische Einteilung von Tumoren347
10.3 Tumorstroma347
10.3.1 Begriffsbestimmung348
10.3.2 Einfluss der Umgebung auf die Tumorentstehung349
10.3.3 Verwundung und Entzündung350
10.3.4 Molekulare und zelluläre Grundlagen der Stromareaktion351
10.3.5 NF-?B – Mediator von Inflammation und Tumorprogression356
10.4 Invasives Wachstum357
10.4.1 Hypoxie als Motor des invasiven Wachstums357
10.4.2 Intrinsische und extrinsische Bedingungen der Zellmotilität358
10.4.3 Formen der Migration von Tumorzellen im Bindegewebe358
10.4.4 Ursachen für die erhöhte Motilität von Tumorzellen359
10.4.5 Bedeutung von Adhäsionsmolekülen für Gewebestruktur und invasives Wachstum363
10.4.6 Invasion des Bindegewebes368
10.5 Metastasierung372
10.5.1 Intravasation372
10.5.2 Lymphatische Metastasierung373
10.5.3 Anoikis und Amorphose374
10.5.4 Muster der hämatogenen Metastasierung375
10.5.5 Molekulare und zelluläre Mechanismen der Arretierung von Tumorzellen in der Blutbahn377
10.5.6 Interaktion von Tumorzellen mit Adhäsionsmolekülen des Endothels377
10.5.7 Thrombosierung der Endstrombahn379
10.5.8 Intravaskuläres Wachstum oder Extravasation381
10.5.9 „Seed and Soil“381
10.5.10 Ineffizienz der hämatogenen Metastasierung383
10.5.11 Die metastatische Nische385
10.5.12 Die metastasierende Zelle385
10.6 Angiogenese und Lymphangiogenese387
10.6.1 Begriffsbestimmung388
10.6.2 Zelluläre Grundlagen von Angiogenese und Tumorangiogenese388
10.6.3 Bedeutung von Endothelzellen für die Nische von Gewebs- und Tumorstammzellen390
10.6.4 Regulation der Angiogenese390
10.6.5 Klinische Hinweise auf die Bedeutung der Angiogenese und der Lymphangiogenese für das Wachstum solider Tumoren396
10.6.6 Therapeutische Ansätze zur Hemmung der Blutzufuhr zu Tumoren397
10.6.7 Lymphangiogenese und lymphatische Metastasierung403
10.6.8 Klinische Anwendung von Angiogenesehemmern404
Literatur405
Sachverzeichnis412

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