Bei der malignen h\u00e4matologischen Systemerkrankung Multiples Myelom (MM) k\u00f6nnen zytogenetische Aberrationen wie der Zugewinn oder die Amplifikation des Chromosoms 1q (Gain\/Amp[1q]) auftreten, die die Prognose verschlechtern und die Therapie erschweren. Im Rahmen eines Symposiums anl\u00e4sslich des 36. Deutschen Krebskongresses gingen die Experten Dr. Niels Weinhold, Universit\u00e4tsklinikum Heidelberg, und Prof. Cyrus Khandanpour, Universit\u00e4tsklinikum Schleswig-Holstein, Campus L\u00fcbeck, der Frage nach, wie Patient*innen mit Hochrisiko-Zytogenetik effektiv behandelt werden k\u00f6nnen. Aktuelle Daten der Phase-III-Studien IKEMA und ICARIA-MM zeigen, dass Kombinationstherapien mit dem Anti-CD38-Antik\u00f6rper Isatuximab (Sarclisa\u00ae) auch f\u00fcr Patient*innen mit rezidiviertem und refrakt\u00e4rem Multiplem Myelom (RRMM) und +1q-Zytogenetik das progressionsfreie \u00dcberleben verl\u00e4ngern k\u00f6nnen.<\/p>
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Aberrationen im langen Arm von Chromosom 1 (1q), wie der Zugewinn oder die Amplifikation von 1q (+1q), geh\u00f6ren beim MM zu den h\u00e4ufigsten zytogenetischen Ver\u00e4nderungen: Rund 40 Prozent aller neu diagnostizierten Patient*innen weisen eine solche Aberration auf und ihr Anteil nimmt im Krankheitsverlauf bzw. mit der Anzahl der Therapielinien weiter zu.1,2 Gain(1q) ist definiert als eine zus\u00e4tzliche Kopie von 1q (3 Kopien insgesamt), bei Amp(1q) liegen \u2265 2 zus\u00e4tzliche Kopien vor (\u2265 4 Gesamtkopien).1,3 \u201e+1q gilt als unabh\u00e4ngiger Risikofaktor in neu diagnostizierten Patienten\u201c, erkl\u00e4rte Dr. Weinhold. \u201eDie Zunahme der 1q-Kopien ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert\u201c, so Prof. Khandanpour.4<\/p>
Als Schwellenwert (Cut-off) f\u00fcr die Vorhersage einer ung\u00fcnstigen Prognose von MM-Patient*innen mit Gain\/Amp(1q) wird unter anderem der Nachweis von +1q in 20 Prozent der Plasmazellen vorgeschlagen.2 Einige klinische Studien ber\u00fccksichtigten allerdings +1q nicht beim Risiko-Status oder g\u00e4ben keinen oder stark variierende Cut-Off-Werte an, so Dr. Weinhold. Die Studien IKEMA und ICARIA-MM mit Isatuximab-Kombinationen nutzen einen h\u00f6heren Cut-Off-Wert von 30 Prozent.5<\/p>
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Die Phase-III-Studien IKEMA und ICARIA-MM untersuchten Kombinationstherapien mit dem Anti-CD38-Antik\u00f6rper Isatuximab mit Carfilzomib\/Dexamethason (Isa-Kd) bzw. Pomalidomid\/Dexamethason (Isa-Pd) in der Zweit- bzw. Drittlinie bei Patient*innen mit RRMM.6,7 In beiden Studien erreichen Patient*innen in der Dreifachkombination mit Isatuximab im Vergleich zu Kd bzw. Pd eine signifikante Verl\u00e4ngerung des medianen progressionsfreien \u00dcberlebens (mPFS).7,8<\/p>
Subgruppenanalysen der IKEMA- und ICARIA-MM-Studie weisen darauf hin, dass auch Patient*innen mit der prognostisch ung\u00fcnstigen Aberration +1q von Isatuximab-Kombinationen profitieren k\u00f6nnen.9,10 In der IKEMA-Studie schnitten Patient*innen unter Isa-Kd mit und ohne +1q-Status \u00e4hnlich gut ab \u2013 es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Subgruppen. Untersucht wurden Patient*innen ohne +1q oder mit +1q (\u2265 3 Kopien mit oder ohne weitere chromosomale Hochrisiko-Aberrationen [HRCA]) sowie Patient*innen mit isoliertem +1q (\u2265 3 Kopien ohne weitere HRCA). Bei Patient*innen ohne +1q betrug das mPFS unter Isa-Kd 41,7 Monate (vs. 20,3 Monate unter Kd; HR 0,55), bei Patient*innen mit +1q 25,8 Monate (vs. 16,2 Monate unter Kd; HR 0,58) und bei Patient*innen mit isoliertem +1q Status lag es bei 38,2 Monaten (vs. 16,2 Monaten unter Kd; HR 0,50).11 \u201eDie Isa-Kd-Kombination scheint den negativen Effekt von +1q zu revertieren.\u201c, sagte Prof. Khandanpour. Dieser Trend konnte zuvor bereits auch in einer retrospektiven Auswertung der ICARIA-MM-Daten belegt werden \u2013 auch hier zeigte sich unter Isa-Pd ein \u00e4hnlich langes mPFS, unabh\u00e4ngig davon, ob ein +1q-Status (\u2265 3 Kopien mit oder ohne weitere HRCA) vorlag oder nicht (11,6 vs. 9,5 Monate; HR 1,19); im Pd-Arm war das mPFS bei Patient*innen mit +1q allerdings deutlich k\u00fcrzer (3,8 vs. 9,8 Monate; HR 2,20).5<\/p>
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Isatuximab unterscheidet sich in seinem Wirkmechanismus von Daratumumab, dem anderen zugelassenen Anti-CD38-Antik\u00f6rper, erkl\u00e4rte Prof. Khandanpour. W\u00e4hrend die Isatuximab-Kombinationen auch bei +1q-Status wirksam sind, gibt es zu Daratumumab bisher nur limitierte Effektivit\u00e4tsdaten f\u00fcr RRMM-Patient*innen mit +1qA.1,5 M\u00f6glicherweise k\u00f6nnten die abweichenden Resultate bei Patient*innen mit +1q auf die unterschiedlichen Wirkmechanismen der beiden Anti-CD38-Antik\u00f6rper zur\u00fcckzuf\u00fchren sein.5 Isatuximab bindet an das allosterische Zentrum von CD38 und hemmt multimodal die Hydrolase- und Zyklaseaktivit\u00e4t von CD38,12-1 w\u00e4hrend Daratumumab an ein anderes Epitop bindet und nur teilweise die Zyklaseaktivit\u00e4t inhibiert, die Hydrolaseaktivit\u00e4t jedoch verst\u00e4rkt.14,15 \u201eIsatuximab blockiert die Hydrolaseaktivit\u00e4t, dieser Wirkmechanismus ist f\u00fcr Daratumumab nicht bekannt. Die Hydrolaseaktivit\u00e4t f\u00f6rdert eine immunsuppressive Umgebung und bewirkt, dass T-Zellen und \u2013 vor allem \u2013 nat\u00fcrliche Killer (NK)-Zellen blockiert werden. Daher k\u00f6nnte die bessere Funktion der NK-Zellen unter Isatuximab m\u00f6glicherweise eine Rolle f\u00fcr die bessere Wirksamkeit auch bei +1q spielen\u201c, erkl\u00e4rte Prof. Khandanpour.<\/p>
Quelle: Symposium \u201eHerausfordernde Therapiesituationen beim Multiplen Myelom\u201c am 21. Februar
2024 im Rahmen des 36. Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin, veranstaltet von Sanofi.<\/p>
Referenzen<\/strong>
1 Bisht K et al. Exp Rev Haem 2021; 14: 1099\u20131114
2 Hanamura I. Cancers 2021; 13: 256
3 D\u2019Agostino M et al. IMW 2021; Abstract 1062754
4 D\u2019Agostino M et al. IMW 2021; Abstract 1083801
5 Martin T et al. Haematologica 2022; 107: 2485\u20132491
6 Moreau P et al. Lancet 2021; 397: 2361\u20132371
7 Attal M et al. Lancet 2019; 394: 2096\u20132107
8 Martin T et al. Blood Cancer J 2023;13(1):72.
9 Spicka I et al. J Clin Oncol 2021; 39 (s15): 8042
10 Harrison SJ et al. Br J Haematol 2021; 194: 120\u2013131
11 Facon T et al. Hematol Oncol 2024; 42(2): e3258
12 Yang L et al. Chem Bio Chem 2019(20):2485\u201393
13 Deckert J et al. Clin Cancer Res 2014;20(17):4574\u201383
14 Martin TG et al. Cells 2019;8(12):1522
15 van de Donk NW et al. Immunol Rev 2016;270(1):95\u2013112<\/p>